بدائل حيوية لعلاج مرض التهاب الأمعاء وموقف الاتحاد الكندي لأمراض الجهاز الهضمي من ذلك

يُعدُّ دخول الجزيئات البيولوجية أحد التطورات الهامة في علاج أمراض الالتهابات المعويّة. من وجهة النظر الكندية، الاجسام المضادة وحيدة النسيلة لعلاج عامل نخر الورم الفا (TNF - alpha - Tumor Necrosis Factor) (انفليكسيماب - Infliximab، ريميكاد - Remicade واداليموماب - Adalimumab، هيوميرا - Humira) هي العلاجات البيولوجية الوحيدة المُوافق عليها لعلاج مرض كرون (CD) والتهاب القولون التقرّحي (UC) في كندا. لهذه الجزيئات مبنى كبير ومعقّد وهي تُنتج بمساعدة تكنولوجيا الحمض النووي المأشوب (Recombinant DNA). هذا التعقيد جعل من انتاج البدائل الحيوية المشابهة (كما هو معتاد في الجزيئات الصغيرة والأقل تعقيداً) تحدّياً بارزاً.

في أعقاب انتهاء صلاحية الريميكاد (Remicade) أُنتجت بدائل حيوية (ريمسيما - Remsima، سيلتريون - Celltrion و Inflectra، هوسبيرا - Hospira) ودواء آخر من شركة هندية لتصنيع الأدوية Reliance Life Science.

الادوية المعياريّة التي هي عبارة عن جزيئات صغيرة، تختلف كلّياً عن الادوية البيولوجية المعقدة. مع انّ حجم معظم الأدوية المصنّعة هو على الاكثر بضع مئات من الدالتون (Dalton) فقط، فإن حجم دواء بيولوجي مثل انفليكسيماب (Infliximab) هو 149،000 دالتون. زيادة على ذلك، للأجسام المضادة وحيدة النسيلة مبنى مركّب والذي يتأثر من النقل، تعديلات ما بعد الترجمة وعوامل اخرى.

بالاضافة لذلك، في حين انّ مبنى الدواء البيولوجيّ المرجعيّ (RBD-reference biologic drug) من الممكن ان يكون معلوماً، نظراً لطبيعة المعلومات التملّكية، الطريقة التي تُنتج بها ما زالت غير معروفة. لهذا السبب، محاولة انتاج جزيء مشابه بطريقة اخرى من الممكن أن يؤدي لتغييرات طفيفة من الصعب تمييزها ويمكن أن تؤثر على الفعّالية، الأمان والمناعة.

لذلك، التأكد من أن البدائل الحيوية (SEB) التي ستُستعمل ستكون مشابهة لـ RBD هو بمثابة تحدٍّ. هذا التقييم يمكن ان يُجرى فقط عن طريق الأبحاث الطبية.

 من المهم أن تفهم المنظمة الكندية لأمراض الجهاز الهضمي القضايا المتعلقة بتطوير وإدخال الـ SEB لسوق الأدوية. أهداف الوثيقة المقدمة هنا هي: 

1. توفير نظرة عامة قصيرة عن المصطلحات المتعلقة بالموضوع.

2. وصف الوضع الحالي لـ SEB وتوجيهات منظمة الصحة الكندية وجهات اخرى.

3. توفير وجهة نظر عن الفرص المحتملة لـ SEBs في السوق الكندي للـ IBD.  

4. توفير خلاصة للمعلومات المتوفرة والمستخلصة من بحثين اثنين تم اجراؤهما على الـ Remsima لعلاج التهاب المفاصل الروماتودي (Rheumatoid Arthritis -RA) والتهاب الفقار المقسط (Ankylosing Spondylitis - AS).

5. تحديد المجالات التي تتطلّب الحذر والتفكير الكثير للتقدم بها.

6. بلورة موقف مواكب للتطورات صادر عن المنظمة الكندية لأمراض الجهاز الهضمي حول الـ SEBs.

1. نظرة عامة عن الموضوع.

توجد 3 مصطلحات موازية - SEB، البدائل الحيوية (biosimilar)، متابعة المنتج البروتيني او البيولوجي (follow along protein product or biologics) ولها معنى واحد. يختلف الاستعمال من سلطة الى اخرى. الـ SEBs نفسها ليست متشابهة، لكن عليها أن تشابه قدر الإمكان للدواء المرجعي، بحيث لا يكون بينها فرق كبير طبّياً من ناحية الأمان، الفعّالية والنظافة. RBD هو الدواء المرجعي الذي يشابهه الـ SEBs. هنا يوجد فرق جوهري من الجزيئات الصغيرة التي تحوي مركبات عامة ومصادق عليها على أساس كيميائي، وهو معايير انتاج وفحص التكافؤ في الحرائك الدوائية (Pharmacokenetic) فقط.

مصطلحات موازية اخرى من المهم معرفتها الاستبدال (Substitutability) والتبادلية (Interchangeability) تتطرق لكون الـ SEB مشابه بيولوجياً لـ RBD ومُتوقّع أن يُنتِج نفس النتائج الطبية في كل مريض أياً كان، بحيث أنّ استبدال الـ SEB للـ RBD يفترض ألّا يؤدي لتغيير في جانب السلامة او انخفاض في الفعالية بالمقارنة مع الاستخدام المستمر لـ RBD (التبادلية - Interchangeability).

المصطلح Substitutability شائع أكثر في الصيدليات. في الجزيئات الجَنِيْسَة الصغيرة، يُسمح للصيدلي بالتبديل بشكل تلقائي بين الجنيسة. بالنسبة للـ SEBs، لا يوجد اذن كهذا، وللأسف تحصل استبدالات كهذه مع انها مخالفة للتعليمات الواضحة من منظمة الصحة الكندية.

2. الـ SEBs الموجودة في كندا.

كل سلطة طبية طورت في مجالها معايير وارشادات لترخيص استعمال الـ SEBs. المعروف حتى وقت كتابة المقال أنّ الولايات المتحدة الامريكية لم توافق بعد على الـ SEB، في اوروبا تمت الموافقة على خمسة، وفي كندا على واحد. لا توجد موافقة في أيٍّ من السلطات المذكورة اعلاه على علاج الـ IDB عن طريق الـ SEB. الارشادات الموجِّهة لترخيص الـ SEB في كندا هي: 1) يوافق على SEB فقط في حال وجود RBD مُرخّص استعماله.

2) على الـ SEB ان يبرهن مشابهته لـ RBD حسب معايير محدّدة سلفاً.

3) الـ SEB ليس "جُنيس بيولوجي" والموافقة عليه ليست بمثابة تصريح عن كونه علاج مكافئ لـ RBD.

4) الموافقة على SEB هي كالموافقة على RBD جديد، وسيوافق عليه حسب مؤشرات محددة في أبحاث طبية كافية.

5) لن يُسجَّل الـ SEB كبديل لـ RBD ولن يُسمح بتبديله بشكل تلقائي على يد الصيادلة.

3. الفرص المحتملة لـ SEBs في السوق الكندي.

التطور في مجال الأجسام المضادة TNF أدّت لتطور هائل في علاج الـ IBD. وقد برهنت أبحاث عشوائية أنّ هذه العلاجات تحسّن من جودة الحياة، تقلل من العلاجات السريرية ونسبة الخضوع للعمليات الجراحيّة، وذات قدرة على تغيير مجرى المرض. وقد فُحصت أفضليتها في علاج مرض كرون بالمقارنة مع مواد التيؤوفورين (thiopurine) في أحد الأبحاث، الذي تتبع المعالَجين (المرضى) على مدار سنة.

على الرغم من ذلك يجب الأخذ بالحسبان التكلفة الباهظة لهذه العلاجات ولهذا السبب ادخال SEB للسوق بإمكانه أن يؤدي الى توفير مالي وحتى أنّه من الممكن أن يسبب انخفاضاً في أسعار الـ RBD نفسها. 

4. المعلومات المتوفرة حول (Infliximab-Sultrion (Remsima، Inflectra

لا توجد أبحاث طبية تقيّم الـ Remsima كعلاج مرض كرون أو التهاب القولون التقرّحي المعلومات المتوفرة حول الجزيئات هو أوّلي فقط. الحرائك الدوائية للـ Remsima فُحصت كمساوية لدواء Infliximab في بحث منفرد على مرضى Ankylosing Spondylitis. الذين تلقوا علاج مدمج مع دواء ميثوتريكسات (Methotrexate). في بحث آخر لاثبات عدم النقص (noninferiority) والذي أُجري على مرضى التهاب المفاصل المزمن، اُختبرت مدى تكافؤ دواء Remsima بالنسبة لـ Infliximab حيث كانت الفرضية الإحصائية أنّ مدى المساواة هو ±15%. ومن الجدير بالذكر أنّ منهجية البحث مختلف عليها ولم تكن مقبولة على المنظمين في حال كان الحديث عن جزيئات جديدة. نحن نتوقع معلومات اولية عن هذا الدواء في استعماله بـ IBD في المستقبل القريب.

5. اسئلة مركزية قبل التقدم في الموضوع:

1) كيف ننظم الأبحاث الطبية بمرض IBD لكي نحصل على موافقة السلطات؟ ما هو الحجم الأدنى الذي نحتاجه لكي نثبت التكافؤ؟ وهل يجب اثبات النجاعة ايضاً بالاستقراء؟ على أي مجموعات يجب اجراء البحث لكي نحصل على اذن سلطة معينة (هل من الممكن تعميم نتائج بحث أُجري في آسيا على مجموعات المرضى في كندا؟) 2) تأثير القدرة المناعية على SEB- من المعروف أن القدرة المناعية للـ SEB يمكن أن تكون مختلفة كلّياً بسبب اختلافات صغيرة في المبنى، وستكون هناك حاجة الى تطوير فحوصات جديدة لتقييم وفحص الموضوع. 3) هل يمكن تعميم مؤشرات العلاج؟ هل يمكن الحصول على اذن تلقائي للعلاج من خلال مؤشر آخر فيه نفس الـ RBD موافق عليه؟

6. تلخيص موقف المنظمة الكندية لأمراض الالتهابات المعوية:

1) تمثل الـ SEBs احتمال ناجع ورخيص كفرصة علاج للـ IBD والذي يمكن ان يوفر امكانية وصول اكبر للعلاجات البيولوجية. 2) يجب اختبار SEB كدواء بحد ذاته ولهذا السبب يجب اجراء ابحاث مخبرية وطبية مناسبة على مجموعة سكّانية لها علاقة بالمجموعة السكّانية الكندية. 3) لا يمكن اعتبار الـ SEB بديل مسلم به للـ RBD، ويجب عدم انتاج الأول بدل الأخير بشكل تلقائي بدون تصريح مناسب. 4) يجب أن يُدعم الـ SEB للمدى البعيد حسب معطيات التيقظ الدوائي (Pharmacovigilance) كما الـ RBD.
5) الشركات التي ستُدخل الـ SEB للسوق الكندي عليها أن تلتزم بتحسين علاج المرضى عن طريق توسيع المعطيات العلمية أكثر من المطلوب كحد أدنى بالنسبة للسلطات المنسقة.

للإجمال، من المهم أن نفهم تركيب الـ SEB، نجاعته، مدى أمن استعماله وتأثيراته العلاجية قبل الموافقة عليه وتسويقه في السوق الكندي.