تأثير الدواء مع آلية نشاط متعددة الوسائط على علاج الاكتئاب

الاكتئاب هو مرض شائع جدا، والذي يسبب معاناة كبيرة وإنخفاض ملحوظ في جودة الحياة. في الحالات المعقدة التي تنطوي على مقاومة العلاج الدوائي، ضرر كبير في الأداء أو تكرار المرض, فالمعاناة والأضرار التي تلحق بجودة الحياة تستمر حتى لفترة أطول. اليوم، محور مركزي لعلاج الاكتئاب هو العلاج الدوائي، لكنه يعطي حل جزئي فقط لحالات الاكتئاب المعقدة المذكورة أعلاه. في السنوات الأخيرة، تمت الموافقة للاستخدام السريري على عدد محدود من الأدوية، مثل الأجوملتين (AGOMELTINE) والفويلزودون (VILAZODONE)، التي لم تثبت فعاليتها بعد، ولكن ليس من المعروف بعد ما إذا كانت هذه المركبات ستوافق عليها وزارة الصحة.

التقدم الكبير في العلاج الدوائي للاكتئاب يعتمد على توسع المعرفة القائمة للفيزيولوجيا المرضية للمرض وتطوير عقاقير التي تعتمد على هذه المعرفة.

في الفصلين من هذا الاستعراض سأتناول الدواء الجديد - Vortioxetine (أو باسمه التجاري - Brintellix). فهم آلية عمل الـ Vortioxetine أدى الى فهم أوسع لدور النظام السيروتونيني (Serotonin) في الدماغ في حالات الاكتئاب. ويستند هذا الاستعراض على عدد من المقالات التي نشرها البروفيسور ستيفن ستال (S Sthal) في المجلة العلمية CNS Spectrums.

الجزء الأول

في الجزء الأول من هذا الاستعراض سوف أتطرق لتأثير الـ vortioxetine على النظام السيروتونيني.

وفقا للدكتور ستيفن ستال، أدوية العلاج النفسي تؤثر على الجهاز العصبي المركزي في خمس آليات عمل رئيسية:

1. حصر الناقلات للناقلات العصبية المختلفة (مثل حصر SERT الناقل للسيروتونين بواسطة أدوية SSRI)

2. التأثير على المستقبلات التي ترتبط ببروتينات G 3.

3. التأثير على القنوات الأيونية المرتبطة بروابط الخلية (Ligand-gated ion channels)

4. التأثير على القنوات الأيونية المرتبطة بالجهد الكهربائي في غشاء الخلية (Voltage-gated ion channels)

5. تثبيط النشاط الانزيمي (على سبيل المثال حصر MAO).

النشاط متعدد الوسائط لهذا الدواء يؤدي إلى فعالية سريرية عالية (كدواء مضاد للاكتئاب، تأثيرات مضادة للقلق، وكما سنرى لاحقا آثار معرفية)، مع القليل من الآثار الجانبية، مثل تلك المتعلقة بالجهاز التناسلي. الأدوية التي تعمل على أكثر من آلية واحدة تسمى "الأدوية المتعدد الوسائط" (Multimodal). الـ Vortioxetine هو مثال على مثل هذه الأدوية التي تعمل في نفس الوقت على الآليات الثلاث المذكورة أعلاه:

1. حصر ناقل السيروتونين SERT يؤدي إلى زيادة تركيز السيروتونين في نقاط الاشتباك العصبي التي يوجد فيها هذا الناقل العصبي.

2. تنظيم إفراز السيروتونين بواسطة المستقبلات المثبطة: 5HT1A, 5HT1B و- 5HT1D. 3. تنظيم إضافي لإفراز السيروتونين بواسطة نشاط المستقبل المثبط 5HT7 (من خلال تفعيل مستقبلات GABA).

3. تنظيم آخر وهو  إفراز السيروتونين بواسطة مثبطات مستقبلات النشاط 5HT7. (من خلال تفعيل مستقبلات GABA).

4. زيادة افراز ناقل عصبي اضافي- الغلوتامات، نتيجة لانخفاض في نشاط مستقبل السيروتونين 5HT3.

آلية العمل المتعددة الوسائط للـ Vortioxetine تؤدي إلى تفعيل أوسع وأكثر فعالية للنظام السيروتونيني. هذا الدواء يحصر جزئيا نشاط ناقل السيروتونين (50٪ فقط بالمقارنة مع الحصر شبه الكامل بواسطة أدوية مثبطات السيروتونين الانتقائية-SSRI الأخرى)، وفي نفس الوقت يقوم بتفعيل مستقبلات مختلفة في النظام السيروتونيني. النشاط المتعدد الوسائط للدواء يؤدي إلى فعالية سريرية عالية (كدواء مضاد للاكتئاب، التأثيرات المضادة للقلق، وكما سنرى لاحقا الآثار التي تتعلق بالمعرفة)، مع آثار جانبية قليلة، مثل تلك المتعلقة بالجهاز التناسلي.

هل لل- Vortioxetine تأثيرات إضافية على الأعراض المعرفية عدا التأثير المضاد للاكتئاب؟

في الجزء الثاني من هذا الاستعراض سوف نتطرق للتأثيرات الواسعة للـ Vortioxetine على النظام السيروتونيني التي تؤدي لتغييرات أيضا في الناقلات العصبية الأخرى مثل: GABA, Glutamate, Acetylcholine, Norepinephrine, Dopamine and Histamine . بعض هذه الناقلات تزيد من فعالية العمليات المعرفية.

كذلك سوف نتطرق للآلية العصبية الحيوية التي يعتقد أنها أساس التأثيرات المعرفية للـ Vortioxetine. وسوف أعتمد على المعرفة القائمة في موضوع الـ Human Connectome. هذا الموضوع الذي يجمع بين البحث والمعرفة حول الروابط بين المناطق التشريحية والوظيفية المختلفة في الدماغ. هذه المعرفة تسلط الضوء على فهم العلاج الدوائي النفسي للاضطرابات النفسية بشكل خاص، وعلى وظائف الدماغ بشكل عام.

اليوم هناك نموذجا للفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب الذي يعتمد على اضطرابات في الـ connectome. عمل العقد - nodes يعتمد على افرازات الناقلات العصبية. لذلك، للدواء المتعدد الوسائط، سوف تكون فعالية أكثر في تحقيق التوازن في المناطق التي يؤثر عليها.