تعزيز الأريبيبرازول-Aripiprazole لعلاج الاكتئاب المقاوم لأجيال 60 وما فوق

إضافة أريبيبرازول للبالغين بجيل 60 وأكثر ممن لم يتم شفائهم جراء العلاج المضاد للاكتئاب الأولي

برعاية

تعزيز الأريبيبرازول-Aripiprazole لعلاج الاكتئاب المقاوم لأجيال 60 وما فوق

مقدمة

الاكتئاب المقاوم هو شائع وله انعكاسات خطيرة على المسنين الذين تتراوح أعمارهم بين 60 عاما أو أكثر. فهو يسبب العجز، الميول الانتحارية وزيادة الوفيات. المشكلة الكبيرة في هذا المجال هي مقاومة خط العلاج الأول حيث أن 55-81٪ من البالغين كبار السن الذين يعانون من الاكتئاب الكبير لا يتم شفائهم باستخدام SSRI أو SNRI. ولا يعرف سوى القليل لدى هذه الفئة من السكان حول فوائد ومخاطر هذه الزيادة.

من بين الأساليب المتبعة حاليا لعلاج الخط الثاني أو الزيادة، على سبيل المثال، ميرتازابين، بوبروبيون، مع التدعيم بالليثيوم / المنبهات / atypical، العلاج النفسي، أو ECT، فقط الليثيوم أثبت نفسه بشكل تم استعادته لدى دراسات في أوساط كبار السن، ولكن هذا الدواء غالبا ما لا يمكن تحمله بشكل جيد لدى هذه الفئة.

الأريبيبرازول-Aripiprazole هو دواء مضاد للذهان من الجيل الثاني وهو مصادق عليه من قبل ادارة الاغذية والدواء الــFDA كعلاج معزز للاكتئاب العظيم. وهو ناهض جزئي لـ D2، D3 ومستقبل للسيروتونين A1 و حاجب لمستقبلات السيروتونين A2. وجدت دراسات في أوساط الشباب (متوسط العمر 30 عاما، الفئة العمرية 18-65) أن هذا العقار فعال بتعزيز SSRI أو SNRI. ولا يعرف الكثير عن سلامته وفعاليته لدى كبار السن، الذين يبدون أكثر حساسية للآثار الجانبية للأريبيبرازول أو مضادات الذهان بشكل عام.

وكان الغرض من هذه الدراسة هو فحص ما إذا كانت إضافة الأريبيبرازول ترتبط بوجود احتمال أعلى للشفاء (التهدئة) من عدمها. افترض الباحثون أن العقار سوف يؤدي إلى ارتفاع معدل Akathisia كما فحصوا نسبة الآثار الجانبية الإضافية (الأعراض الرعاشية، TD، السمنة، الآثار الأيضية و قسم QTc).

الطريقة

كانت الدراسة مزدوجة التعمية-Double-blind experiment، بمراقبة وهمية وتوزيع عشوائي وقد أجريت في ثلاثة مراكز في الولايات المتحدة وكندا. سعى الباحثون لاختبار فعالية وسلامة الأريبيبرازول كعلاج معزز في البالغين الذين تتراوح أعمارهم 60 أو أكثر المصابون باكتئاب مقاوم (علامة مادراس 15 أو أكثر). المرضى الذين يعانون من MDD ممن لم يحققوا شفاء مع العلاج فينلافاكسين-Venlafaxine بتحرير مؤجل 150-300 ملغ (دراسة مفتوحة لـ 4 أسابيع بالجرعة الأعلى التي وصل إليها المريض) أدرجوا في الدراسة الحالية. من الجدير ذكره أن العلاج المفتوح كان لمدة 14-12 اسبوعا ولكن في جزء من الحالات اعطي العلاج لمدة 24 أسبوعا بغرض توضيح ما إذا تم تحقيق شفاء من عدمه .

في الدراسة الحالية مصل المعالجون الذين لم يشفوا بشكل عشوائي بالإضافة إلى الفينلافاكسين بالجرعة الأخيرة التي تلقاها المعالج بإضافة الأريبيبرازول أيضا (في البداية 2 ملغ في اليوم، وكانت جرعة الهدف 10 ملغ و 15 ملغ كجرعة بالحد الأقصى ) أو بدونها، لمدة 12 أسبوعا .

للتحقق من الوصول للشفاء بعد مرحلة التوزيع العشوائي، بقي المرضى الذين بلغوا الشفاء بقيوا قيد المراقبة لمدة 12 اسبوعا اضافيا واستمر دواء الدراسة (الأريبيبرازول أو بدونه) والعلاج بشروط مزدوجة التعمية. تم فحص الاستجابة في جميع مراحل البحث عبر التقرير الذاتي وتعداد الحبوب. كانت اختبارات المتابعة في البحث كل 1-2 أسابيع في البداية، وفي فترة المتابعة كل 2-4 أسابيع. في المراجعات أجري تقييما لشدة الاكتئاب، الميول الانتحارية والآثار الجانبية.

كانت مؤشرات عدم الإدراج في التجربة على النحو التالي: الخرف، الفصام، الاضطراب ثنائي القطبية، الأعراض الذهانية والاستخدام العشوائي المفرط للكحول أو المخدرات في الاشهر الستة الأخيرة.

كانت النتيجة النهائية الرئيسية بلوغ الشفاء، وفق علامة مدراس 10 أو أقل (2 نقطة على الأقل أقل من المتوسط في بداية مرحلة العشوائية، بمراجعتين متتاليتين). تم تسجيل التجربة على موقع الدراسات clinical trials.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00892047?term=lenze&rank=10

هذا واستخدم الباحثون مدراس، سلم هاملتون 17، إضافة إلى مقياس الميول الانتحارية، الآثار الجانبية وجودة الحياة. كما قاس الباحثون المعاملات القلبية -الأيضية المختلفة.

تلقت الدراسة التمويل من المعهد الوطني للصحة النفسية في الولايات المتحدة ومن سلطات بحثية أخرى.

النتائج

جند الباحثون من يوليو 2009 إلى ديسمبر 2013 ،468 مريضا. 39٪ منهم لم يبلغوا الشفاء (181) وأولئك تم تقسيمهم بصورة عشوائية للعلاج بـ الأريبيبرازول أو بدونه. من بين 468 مريضا، لم يتمم 21٪ منهم المرحلة المفتوحة بينما وصل 41٪ إلى مرحلة الشفاء.

وكان متوسط أعمار المرضى (181) 66، 71٪ عانوا من الاكتئاب العائد، وكانت مدة الحلقة الحالية من الاكتئاب في المتوسط 104 أسبوعا وكانت جرعة الفينلافاكسين لدى جميع المرضى، 300 ملغ .

وصلت نسبة أعلى من المرضى للشفاء في مجموعة الأريبيبرازول (44٪ مقابل 29٪)، مع معدل Odds Ratio 2 وNNT 6.6. كان الـAkathisia
العارض الجانبي الأكثر شيوعا (26٪ في مجموعة الأريبيبرازول مقارنة مع 1٪ في مجموعة البدون). بالمقارنة مع مجموعة البدون، رافق الأريبيبرازول أعراض رعاشية أكثر (17٪ مقابل 2٪)، ولكن بدون ظهور التفكير في الانتحار (21٪ مقابل 29٪) أو مؤشرات امان أخرى.

توقف خمسة مرضى في مجموعة أريبيبرازول عن الدراسة قبل نهاية مرحلة DB (انتحر معالج واحد، توقف أخر عن العلاج بسبب الـAkathisia (تعذر الجلوس)، توقف واحد بسبب تدهور الأعراض الرعاشية واثنين سحبا الموافقة على المشاركة في الدراسة). كما خرج ثمانية من المرضى في المجموعة البدون من الدراسة: اثنان بسبب نقص الكفاءة، واحدة بسبب تفاقم الأعراض الرعاشية، اثنين بسبب الصداع وثلاثة سحبوا موافقتهم. جرت أحداث من نوع Serious Adverse Events (بما في ذلك المكوث في المستشفيات) لدى أربع حالات في مجموعة الأريبيبرازول واثنان في مجموعة البدون. من بين 46 عارضا تم فحصها ، في مجموعة الأريبيبرازول كانت هناك احلام أكثر ،زيادة في الوزن ورجفان.

نقاش

يعتبر هذا بمثابة البحث الأول المراقب مزدوج التعمية حول الاكتئاب المقاوم لدى البالغين، "كبار السن". وكانت للدراسة ثلاث نتائج رئيسية:

أ) اضافة الأريبيبرازول للبالغين الذين تتراوح أعمارهم من 60 فما فوق والذين لم يبلغوا الشفاء جراء العلاج الأول المضاد للاكتئاب، هو ناجع في بلوغ الشفاء والحفاظ عليه .

ب) إعطاء الأريبيبرازول كان يرافقه الـAkathisia وأعراض رعاشية أكثر.

ج) لم يرتبط الأريبيبرازول بالمخاطر القلبية - الأيضية الزائدة. وهكذا فإن للدواء مميزات جيدة - الفائدة لدى هؤلاء المعالجين.

عدد المعالجين NNT كان مماثلا لذلك الذي ورد في دراسات الزيادة لدى البالغين من الشباب، مع الليثيوم و atypical. هذا هو رقم أفضل من عدد NNT = 13، والذي وجد بفعالية قصيرة المدى من العلاج بين البالغين الأكبر من المسنين (بعض المرضى من المقاومين!). تعتبر النتيجة جيدة أيضا بسبب أن الشفاء المحقق استمر لمدة 12 أسبوعا إضافيا وكما هو معروف فأنه في الفترة التي تلي تحقيق الشفاء مباشرة، هناك خطر من عودة الاكتئاب.

الانخفاض في معدل التفكير في الانتحار امر مهم بالنسبة للسكان البالغين وكبار السن. وكانت الـAkathisia التي ابلغ عنها خفيفة وعابرة عموما. وكانت الزيادة الطفيفة في الوزن (1.9 كلغ) بسبب تحسن الشهية والخروج من الاكتئاب وبسبب السوائل وليس بسبب إضافة الدهون. لا تجد تغييرات في مقطع QTc.

كما لم يكن من الواضح لماذا كان يحدث فرقا كبيرا في الشفاء في مواقع مختلفة (تورونتو، بيتسبرغ 60٪ بمجموعة الأريبيبرازول في واشنطن). كان القصور في الدراسة هو عدد المرضى غير الكبير بما فيه الكفاية، العدد القليل من الأشخاص الذين تزيد أعمارهم على 75، إخراج المرضى الذين يعانون من الخرف من هذه الدراسة.

للتلخيص، فبسبب ارتفاع نسبة عدم الشفاء من الاكتئاب مع علاج الخط الأول، فإن إضافة جرعة منخفضة من الأريبيبرازول يمكن أن تكون فعالة. وليس من الواضح ما إذا كان يجب الحصول على جرعة من الفينلافاكسين أو إضافة مزيد من تعزيز الأريبيبرازول. بموجب رأي الباحثين فإن فعالية المنتج لعلاج الاكتئاب وانخفاض نسبة التفكير في الانتحار تقلل من الآثار الجانبية الطفيفة للـAkathisia والأعراض الرعاشية.