دمج الطفرات المكتسبة والربط البديل للـ CD19 يتيح مقاومة العلاج المناعي
كشف باحثون عن اليات مقاومة لخلايا تدمج بين الطفرات المكتسبة والربط البديل لإيزوفورمات CD19، التي تمنع التعرض لـ epitope خلايا T
برعاية
![sponsered by]()
قد يشكل مستضد CD19، المعبر عنه في معظم خلايا B ضمن سرطان الدم الليمفاوي الحاد (B-cell acute lymphoblastic leukemias-CLL)، هدفا لخلايا T التي تظهر مستضدات وهمية (chimeric antigen receptor–armed T cellsء - CART-19). تلك هي آلية عمل دواء blinatumomab (الاسم التجاري: BLINCYTO).
ومع ذلك، فإنه لدى 10٪ إلى 20٪ من الأطفال الذين يستجيبون للدواء، هناك انتكاسة (relapse) للمرض الذي يحدث نتيجة لفقدان الحواتم (epitope).
شخص الباحثون حالات حذف homozygote (زيجوتٌ مُتَمَاثِلَةُ الأَلائِل) تمتد في أنحاء مكان CD 19، وكذلك طفرات التحول (frameshift) والطفرات الذاتية (missense) جديد (de novo) في اكسون 2 من CD19، في بعض من العينات المأخوذة من المعالجين الذين واجهوا انتكاسا للمرض. ومع ذلك، وجد الباحثون روابط بديلة لـ mRNA لـ CD19، بما في ذلك واحد لوحظ فيه انعدام تام للاكسون 2.
في التجارب بطريقة Pull-down/siRNA تم تشخيص معامل SRSF3 كعامل ربط منخرط في الحفاظ على اكسون 2. كان هذا المعامل أقل في الحالات التي كان فيها تكرار لسرطان الدم الليمفاوي الحاد، المصحوب بطفرات في اكسون 2 .
في استخدام تحرير الجينوم، أظهر الباحثون، أن أكسون 2 يتجاوز الطفرات في الأكسون في خلايا B في سرطان الدم الليمفاوي الحاد، ويتيح لجانب N - تيرمينال لاكتوم فاريانت من CD19، الذي لا يثير موت الخلية بواسطة خلايا T التي تقدم مستضدا وهميا، ولكن يقوم بتصحيح العيوب المرتبطة بفقدان CD19.
يمكن القول إذن أن آليات المقاومة تعتمد على دمج الطفرات الضارة واختيار ايزوفورمات RNA مربوطة بشكل بديل .
خلص الباحثون الى أن معدلات استجابة خلايا T التي تقدم مستضد وهمي لـ CD19 تصل لـ 70٪ لدى المعالجين الذين يعانون من سرطان الدم الحاد الليمفاوي من نوع B، ولكن تخلق أيضا المتغيرات التي تعرف كيفية التعامل مع العلاج.
ظهر في البحث، أن الآلية التي تخلق المقاومة تدمج اختيار الربط البديل، الذي كان موجودا مسبقا من قبل، لايزوفورمات CD19، وتمنع التعرض لحاتمة (epitope) خلايا T. وتطرح هذه الآلية امكانية التأثير على أجزاء خارج خلوية (Ectodomains) أخرى لـ CD19، والتي من شأنها تحسين فرص البقاء على قيد لمرضى سرطان الدم الليمفاوي الحاد من نوع B.
آخر الأخبار
