انعدام الفعالية وزيادة الآثار الجانبية لمثبط انزيم جاما سكرتاز

 انزيم جاما سكرتاز (γ-secretase)، الذي يؤدي إلى ترسب بروتين البيتا اميلويد في القشرة الدماغية، هو الهدف للـ Semagacestat، دواء جديد لمرض الزهايمر الذي يعمل عن طريق تثبيط هذا الإنزيم. تجربة المرحلة 3، والتي نشرت مؤخرا في دورية The New England Journal of Medicine، فحصت فعالية وسلامة استخدام هذا الدواء.

في هذه التجربة المزدوجة التعمية تم اختيار 1،537 مريض زهايمر لتلقي semagacestat بجرعة 100 أو 140 ملغ يوميا أو العلاج الوهمي.

تم إيقاف التجربة منذ بدايتها بسبب عدم وجود دليل على فائدة من الدواء مع وجود آثار سلبية: الانخفاض في مقياس التقييم Alzheimer's Disease Assessment Scale for cognition‏ (ADAS-cog) لم يختلف بشكل ذا دلالة احصائية بالمقارنة مع الدواء الوهمي (انخفاض متوسط في مجموعة العلاج الوهمي: 6.4 نقطة; semagacestat 100 ملغ: 7.5 نقطة.semagacestat  140 ملغ: 7.8 نقطة؛ P = 0.15 و- p = 0.07، على التوالي)، وفي مؤشر الدراسة التعاونية لمرض الزهايمر - انشطة الحياة اليومية (Alzheimer's Disease Cooperative Study–Activities of Daily Living‏ - ADCS-ADL) وجد حتى فرق سلبي واضح ذا دلالة احصائية للدواء (انخفاض في متوسط مؤشر العلاج الوهمي: 9.0 نقطة، semagacestat 100 ملغ: 10.5 نقطة; semagacestat 140 ملغ: 12.6 نقطة، = p=0.14 و- p <0.001 على التوالي) مقارنة مع الدواء الوهمي.

المرضى الذين تلقوا semagacestat عانوا بنسبة مرتفعة من الإصابة بالسرطان ومن تلوثات الجلد، فضلا عن انخفاض أكبر في فقدان الوزن، التوقف عن العلاج بسبب الآثار السلبية والآثار السلبية الخطيرة (P <0.001 لجميع النتائج المذكورة أعلاه)، فضلا عن الاضطرابات في الفحوص المخبرية بما في ذلك انخفاض عدد الخلايا اللمفاوية، خلايا T، غلُوبولينٌ مَناعِيّ (immunoglobulin)، البومين (albumin)، البروتين وحمض البوليك الكلي في الدم وزيادة في عدد الحمضية أو الخلايا الحمضية (يوزينِيَّة - Eosinophil)، الخلايا الوحيدة (Monocyte) والكوليسترول وتحول البول الى قاعدي.

عند إيقاف التجربة كان في مجموعة الجرعة المنخفضة (100 ملغ) 153 مشاركا، في مجموعة الجرعة العالية (140 ملغ) 121 مشاركا وفي مجموعة الدواء الوهمي 189 مشاركا.

المصدر: Doody RS, Raman R, Farlow M, Iwatsubo T, Vellas B, Joffe S, Kieburtz K, He F, Sun X, Thomas RG, Aisen PS; Alzheimer's Disease Cooperative Study Steering Committee, Siemers E, Sethuraman G, Mohs R; Semagacestat Study Group. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):341-50. doi: 10.1056/NEJMoa1210951.