فورتيوكسيتين دواء جديد يؤثر على مستقبلات الدماغ

(Vortioxetine: A new Multimodal compound with Effects on Multiple Neurotransmiters)

في الجزء الثاني من الاستعراض حول الدواء فورتيوكسيتين-Vortioxetine (الذي يستند هو أيضا على مقالات البروفيسور س. ستال) سوف نركز على مسألة العلاقات المتبادلة بين النظام السيروتونيني (Serotonergic System)  وبين النظم الأخرى النورادرينية (Noradrenergic System) في الدماغ مثل:

GABA glutamate ,dopamine, norepinephrine, acetylcholine و- histamine.

كما كتبنا في الاستعراض الأول، Vortioxetine هو مثال على الدواء متعدد الوسائط الذي يعمل في نفس الوقت على ثلاث آليات للنظام السيروتونيني. وهي:

1. منع اعادة امتصاص السيروتونين من خلال تأثيره على ناقلات السيروتونين (SERT).

2. تفعيل عدد من المستقبلات المرتبطة بالبروتين الخلوي - G (ناهض للمستقبل 5HT1A، ناهض جزئي للمستقبل 5HT1B، وناهض للمستقبلات 5HT1D و- 5HT7).

3. انخفاض في نشاط القناة الأيونية المرتبطة بالمستقبل 5HT3.

ما هي الآلية التي من خلالها يؤثر النظام السيروتونيني على الناقل العصبي GABA و- glutamate؟

في الاستعراض السابق كانت الاتصالات العصبية في الدماغ تحدث على مستويين. واحد هو المستوى الدائري المحلي (microcircuit) الذي يتم من خلال ربط الخلية ما قبل التشابك مع الأجزاء ما بعد التشابك. المستوى الثاني, أوسع وأطول، ويسمى "الدائرة الواسعة" (Macrocircuit)، الذي يتكون من المحاور التي تربط، في حالة النظام السيروتونيني، بين نوى الخلايا السيروتونينية في midbrain raphe وبين المناطق في القشرة ما قبل الأمامية وبين الحصين - Hippocampus.

المحاور تبني نظام "طرق كهروكيميائية في الدماغ" على اسم Human Connectome، مما يسمح بالتفاعل الديناميكي بين المناطق المختلفة من الدماغ وبين الناقلات العصبية المختلفة التي تنشط في هذه المناطق. في بعض أجزاء الدماغ مثل الحصين والقشرة ما قبل الأمامية، هناك تركيز عالي من هذه المسارات، لذلك يطلق عليها العقد (nodes). دواء مع تأثير متعدد الوسائط، مثل الـ Vortioxetine، يمكنه في نفس الوقت تشغيل الدوائر المحلية وأيضا الدوائر الأوسع، من خلال تأثيره داخل العقد.

وقد أظهرت نتائج الأبحاث على حيوانات المختبر أن النشاط المتداخل للنظام السيروتونيني، كما تم وصفه سابقا، يؤدي إلى زيادة في نشاط الخلايا الهرمية الغلوتاماتية (Glutamatergic Pyramidal) في القشرة ما قبل الأمامية والحصين، ولانخفاض في نشاط الـ interneurons الجابائرجية (GABAergic) في تلك المناطق (من خلال التأثيرات على اعادة امتصاص السيروتونين وتفعيل المستقبلات 5HT1A, 5HT1B و-5HT3). النتيجة النهائية لهذا النشاط هي زيادة في افراز الغلوتامات وانخفاض في افراز الـ جابا.

الدائرة العصبية الحيوية بين السيروتونين والغلوتامات تغلق عندما تقوم الألياف الغلوتاماتية العائدة من خلايا الهرمية في القشرة الأمامية للخلايا السيروتونينة للـ (midbrain raphe) بإجراء تعديل على مستقبلات السيروتونين عن طريق الافراز المباشر للغلوتامات على الخلايا السيروتونينة.

ما هي الآلية التي من خلالها يؤثر النظام السيروتونيني على مستقبلات acetylcholine, dopamine, norepinephrine و-histamine ?

النشاط السيروتونيني في القشرة الأمامية والحصين، وخاصة من خلال مستقبلات 5HT1A، يؤدي أيضا إلى زيادة في إفراز acetylcoline و- norepinephrine في هذه المناطق. هذه الافرازات هي أيضا نتيجة لانخفاض النشاط المباشر لـ GABA (الذي يتأثر بسبب نشاط Vortioxetine).

نتائج أولية أخرى تشير الى ان تنشيط المستقبلات السيروتونينية في الخلايا الدوبامينة والهيستامينة (المستقبلات التي تسمى Heteroreceptors)، يمكن أن تفسر كيف يؤدي الـ vortioxetine لإفراز النواقل العصبية الأخرى الدوبامين والهيستامين.

هناك فرق كبير في نشاط vortioxetine عنه في أدوية أخرى من مجموعة الـ SSRI. أدوية الـ SSRI العادية تمنع اعادة امتصاص السيروتونين وبالتالي تؤدي لزيادة في افراز GABA. النشاط GABAergic يثبط افراز الأستيل كولين (Acetylcholine) والنورادرينالين (Noradrenaline). ومع ذلك، في حين أن الـ Vortioxetine يمنع ناقل السيروتونين (ولكن أقل نسبيا مما كتبنا في الجزء الأول من هذا الاستعراض)، ولكنه يؤدي إلى انخفاض في افراز الـ GABA ولزيادة في مستويات الأستيل كولين والنورادرينالين بسبب النشاط المثبط للمستقبل 5-HT3.

ما هي الأهمية السريرية للنشاط العصبي الحيوي للفورتيكستين؟

في الاستعراض لأنشطة الـ vortioxetine أكدنا على النتائج التي تدعم النشاط الواسع لهذا الدواء على النظام السيروتونيني وبالتالي على نشاط مستقبلات أخرى GABA, glutamate, acetylcholine, dopamine, و-histamine. بالإضافة إلى ذلك، شددنا على نقطة أن هذا التأثير الواسع مصدرة النشاط على الدوائر المحلية، وكذلك نتيجة لعمليات أوسع من خلال الـ Connectome .

في العديد من الحالات النفسية يعزون للاضطرابات في الروابط (connectome) أهمية فيزيولوجية مرضية كبيرة. في حالات الاكتئاب هناك العديد من الأعراض بما في ذلك الأعراض الحسية المعرفية, الجسدية، وغير ذلك. وقد حددت الدراسات الأخيرة اضطرابات في الـ connectome كجزء من الفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب. الأدوية مثل vortioxetine التي تؤثر على افراز عدد من الناقلات العصبية في مناطق مختلفة من الدماغ، يمكن أن تؤدي إلى تحسن الأعراض بسبب النشاط الغير سليم في عدد من المناطق في الدماغ.

النتائج المثيرة للاهتمام الناشئة من الخبرة السريرية مع هذا الدواء، تظهر تحسن في الوظائف المعرفية بغض النظر عن التحسن في أعراض الاكتئاب.

ينبع هذا التأثير الإيجابي، على الأرجح، من التغيرات في افراز المستقبلات الأخرى التي ذكرناها سابقا. هذه الناقلات العصبية تقوي الـ long-term potentiation والمرونة الخلوية في الخلايا العصبية الهرمية وتحسن القدرة على التعلم والتركيز.